阿兹夫定作为首款过审的新冠口服药，以其远低于美国辉瑞生产的新冠口服药Paxlovid的价格，在新冠疫情全面放开的当下，顶着国产创新药的身份迅速火出圈。
不过，在把阿兹夫定捧上天之前，先来看看这个中国人发明、本土药企生产的新冠口服药背后的专利。
一、化合物发明
据文献[1]报道，阿兹夫定相关专利是河南真实生物实控人王朝阳于年花四千万元从郑州大学打包买来的。
其中最重要的专利应该是年8月7日申请（优先权年7月16日）、年5月14日授权的化合物发明专利ZL10137548.0，发明名称为2’－氟－4’－取代－核苷类似物、其制备方法及应用[2]，第一发明人为郑州大学常俊标教授。
该专利曾于年被国家知识产权局评为第十九届中国专利奖金奖。在该专利的授权公告说明书中，阿兹夫定是权利要求2的第1个化合物，见下图：
那么这件专利中阿兹夫定相关权利要求的稳定性如何呢？
据文献[1]报道，罗氏早在年就申请了阿兹夫定的化合物专利，那么事实是否如此？
罗氏与阿兹夫定相关的专利（后文中称为罗氏专利）的专利号为ZL.0，专利名称为4′-取代的核苷[3]，这件专利后来转让给了Riboscience。
从该专利的权利要求书来看，这是一件化合物及用途专利，罗氏在这件专利中公开的用途是治疗丙型肝炎病毒HCV所导致的疾病。
该专利授权权利要求1要求保护如下结构通式的化合物及其在HCV药物上的用途：
该权利要求为典型的马库什权利要求，对R1~R4、B等具体可采用的基团范围给出了大量的可选方案，整个权利要求1占用篇幅足足一页半。
非化学专业的人从权利要求1可能看不出与阿兹夫定有什么关系，但好在该专利说明书第11页中列出了几种优选的化合物结构式。
上面的化合物24是不是与阿兹夫定神似？
为便于比较，我把它与阿兹夫定放在一起（左：阿兹夫定；右：化合物24）：
即使不用钛合金眼镜也能看出，阿兹夫定相比化合物24仅仅少了一个氟（F）（不考虑异构现象）。
少的这个F能否使化合物脱胎换骨达到创造性的要求呢？我这里不打算作深入探讨，原因是罗氏专利的权利要求1中已经给出了明确的线索：“R3和R4是氢、羟基、烷氧基、卤素或羟基烷基，条件是R3和R4至少有一个是氢；或者R3和R4一起代表＝CH2或＝N-OH，或者R3和R4都代表氟”。
化合物24中的两个氟分别对应R3和R4，落在“R3和R4都代表氟”这个并列技术方案的范围内。而阿兹夫定的结构式中，R3=H（按惯例氢原子被隐藏），R4=F，是不是正好落在“R3和R4是氢、羟基、烷氧基、卤素或羟基烷基，条件是R3和R4至少有一个是氢”这个并列技术方案的范围内呢？
明确了这个问题，阿兹夫定对应的化合物权利要求是否稳定也就呼之欲出了。
二、用途发明
在前文中提到，阿兹夫定的化合物专利是年买来的，当时还没有席卷全球的COVID-，王老板重金买下这批专利，莫非有未卜先知的能力？其实，阿兹夫定这个药一开始被用来治疗HBV（乙肝）、HCV（丙肝）和HIV（艾滋），压根与新冠病毒无关。
不信来看一下化合物发明专利ZL10137548.0的权利要求：
作为一种广谱抗病毒的药物，能治HBV、HCV、HIV，治疗新冠病毒是不是容易想到的事情呢？
也许是这个原因，年12月新冠爆发后，真实生物于年2月27日（注意时间差）火速申请了阿兹夫定的用途发明专利ZL10125799.2，发明名称为核苷类化合物在制备治疗冠状病毒感染性疾病的药物中的用途。
非业内人不清楚用途发明是什么，我这里借用专利审查指南来解释一下：“用途发明属于使用方法发明，因为发明的实质不在于产品本身，而在于如何去使用它。例如，上述原先作为洗涤剂的产品Ｘ，后来有人研究发现将它配以某种添加剂后能作为增塑剂用"。
不难发现，用途发明与其说是“发明”，不如说“发现”更贴切一些。
对于化合物的用途发明专利，其实际保护效果如何，在业内一直饱受争议，原因在于，如果化合物本身没有专利保护，即使生产同样的化合物，只要在生产批文、包装盒、说明书及其他相关资料上都宣称是与该用途发明专利完全不同的用途，就不落入该专利的保护范围内。就拿阿兹夫定来说，如果其他药企生产的是抗HIV的阿兹夫定，就不落入年的治疗冠状病毒新用途专利ZL10125799.2的范围内，而医生与患者可以自由选用治疗HIV的阿兹夫定来治疗新冠，前者属于疾病的治疗方法，后者属于非生产经营目的，都不受专利法律法规的限制。
有意思的是，该专利的授权权利要求1仅要求保护一个具体的化合物，也就是药品阿兹夫定对应的化合物。
但其申请公布的权利要求1，画风却是这样的：
授权范围可以说是极大缩小了。
究其原因，看看审查意见通知书就明白了。
概括一下，就是除了阿兹夫定，原申请中的结构通式对应的其他化合物是否具有相应的治疗效果，无法从其实施例中得出，导致权利要求1得不到说明书的支持。为了克服该问题，申请人只有从权利要求1中删除其他化合物的技术方案了。
下图为该专利实施例具体内容：
联想到该专利申请日为年2月27日，距新冠爆发仅三个多月，真实生物或许还来不及对其他化合物进行实验吧。
在河南卫视的一次访谈中，常教授自述，他最骄傲的就是在新冠药物研制过程中带头以身试药，这或许是阿兹夫定的用途发明专利能够火速申请的秘诀。
不论专利权是否稳定，是否能起到保护作用，只要疗效是实打实的，常教授及其团队的努力就值得点赞。
参考文献[1]